大鼠睡眠稳态的药理调节:mGluR2/3拮抗剂的新作用

背景介绍

内环境稳定是一个过程，通过这个过程，生物的生理变量随着时间的推移保持近似恒定的状态。在短暂的睡眠剥夺之后，哺乳动物进入一段高睡眠压力期，通过增加睡眠量和/或加强随后的睡眠强度来补偿失去的睡眠。典型的兴奋剂，如咖啡因和d-安非他明，可以在高睡眠压力期中提高警惕性，然而，最终还是需要补充睡眠来恢复内环境的稳态。本研究通过使用非线性建模技术量化睡眠恢复的特性，测试了一种新的mGluR2/3拮抗剂——LY3020371对睡眠稳态的影响。

研究方法

本研究采Wistar大鼠（29-59日龄），保持在明暗12h:12h的循环中，可以自由获得食物和水。利用SCORE-2004生物测定仪对已植入电极的小鼠进行脑电信号采集。使用EEG周期和幅度特征提取和分级算法，将脑电波分类为NREM睡眠、REM睡眠、唤醒或每10秒一次的延迟唤醒。

每只动物在4周内随机分配为SR（2个水平：5小时SR和无SR）和药物（2个水平；药物和对照）的组合分组。在研究1-3中，在光周期开始（ZT-0）时给药，SR持续5小时（ZT-0到ZT-5）。在研究4中，药物或溶媒给药发生在ZT5。

结果与分析

图1 20mg /kg咖啡因对总睡眠、非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠的影响

图2 2mg/kg d-安非他明对总睡眠、非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠的影响

图3 10 mg/kg LY3020371对总睡眠、非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠的影响

咖啡因引起的促觉醒持续时间长于睡眠剥夺，而d-安非他明诱导的促觉醒比睡眠剥夺提前0.8±0.2小时达到峰值。在ZT-0服用咖啡因可减少总睡眠时间，与基线相比，NREM睡眠减少127.9±8.4分钟，REM睡眠减少25.3±2.0分钟。这种促进唤醒之后是恢复睡眠阶段，当在SR之前服用咖啡因时，产生的觉醒促进作用大于单独服用咖啡因或单独SR 5小时内产生的效果。

当在SR之前给药d-安非他明时，NREM睡眠抑制大于单独给药d-安非他明，并在SR 5小时后达到峰值。尽管有较大的睡眠缺陷需要恢复，但NREM和REM睡眠的恢复率与单用d-安非他明相比没有变化。与咖啡因相似，服用d-安非他明后，在有SR的情况下，REM睡眠恢复得比NREM睡眠更快，在无SR的情况下也更快。

与基线相比，LY3020371在ZT-0给药时缩短了睡眠时间，与咖啡因和d-安非他明不同的是，这种促进清醒的方式并没有伴随着NREM睡眠的恢复，此外，在随后的60小时内，REM恢复睡眠被过度补偿到基线水平以上。当在SR之前给药LY3020371时，NREM睡眠抑制的幅度大于5小时SR的幅度。

表1 昼夜节律对LY3020371疗效的影响

通过比较ZT-0和ZT-5给药的促醒效果，研究了昼夜节律时间对LY3020371作用的影响。研究发现，与在ZT-0时服用相比，在ZT-5服用LY3020371的清醒时间减少了81.1分钟。REM睡眠抑制的所有特征与给药时间无关。尽管在睡眠丧失的程度上没有差异，但在低睡眠压力累积环境下服用LY3020371的作用持续时间更长。

结论

本研究发现，使用mGluR2/3拮抗剂：LY3023071会增加清醒度，而无需对NREM睡眠进行代偿性恢复，当给睡眠受限的鼠低剂量给药LY3023071后，在不累积稳态睡眠压力的情况下提高了清醒度。此外，LY3020371会消除先前累积的稳态NREM睡眠压力。由于咖啡因和d-安非他明这两种促清醒的标准化合物：（1）不能完全恢复睡眠丧失引起的缺陷；（2）同时产生了NREM和REM睡眠恢复。因此，mglu2/3拮抗剂如LY3020371等，在高睡眠压力期中保持警惕和机体其他功能方面具有潜在的应用价值。

原文链接：

https://academic.oup.com/sleep/article/42/9/zsz123/5491801

供稿人：

郭瑞